Síntese de policetídeos mais "ideais": Síntese total da Zincophorina

    Há algum tempo atras eu postei aqui um post a respeito de um JOC perspective do Phil Baran sobre o conceito de idealidade em síntese. Confesso que achei bem interessante, mas ouvi alguns comentários pouco inteligentes a respeito de modismo e essas coisas... 

Quem participou do último BMOS pôde ver que eficiência é a preocupação moderna em síntese orgânica. 

O desenvolvimento de abordagens mais eficientes em síntese orgânica vai de encontro com a busca de um maior índice de idealidade nos processos sintéticos. O conceito de eficiência não se limita apenas em altos rendimentos, mas de fato é multifacetado. Dentre muitos parâmetros a serem levados em conta, um processo sintético mais eficiente deve tolerar grupos funcionais não protegidos, conduzir a um único isômero em bons rendimentos e agregar grande complexidade molecular em uma única operação.

Veja bem, tolerar grupos não protegidos não quer dizer não usar grupos de proteção, como eu já ouvi dizendo por aí... Eles são e serão sempre necessários!

A química de policetídeos talvez seja o melhor exemplo dessa evolução. No final da década de 70 e durante a de 80 a enxurrada de publicações em revistas top referentes a preparação destas substâncias foi marcante, muito devido a evolução da reação aldólica assimétrica.

    Hoje a coisa mudou um pouco, apesar dessa substâncias continuarem tendo uma importância tremenda, quer seja por motivos medicinais, quer seja pelo desafio sintético. Hoje sua simples preparação não garante mais publicações do porte do JACS por exemplo.

Isto de maneira alguma tem haver com pouca importância desta classe de moléculas e tão pouco com o fato de as abordagens clássicas serem ruins pelo contrário são bastante  elegantes! Aldol assimétrico sempre será uma reação extremamente poderosa e importante.

 Mas a procura de novas abordagens se faz necessário principalmente no que diz respeito na economia de etapas, o que é extremamente importante quando pensamos em escalonamento.

Neste sentido, recentemente saiu um JACS do grupo do professor  James L. Leighton da Universidade de Columbia, onde ele utilizou o conceito de idealidade do Phil Baran para vender seu peixe.

Neste trabalho é realizado a síntese total do policetídeo  Zincophorina

Zincophorina metil éster

A Zincophorina já foi preparada anteriormente por Danishefsky (1987-Aqui), por  Meyer e Cossy (2003/2004-Aqui e Aqui) e  Miyashita (2004-Aqui). Em comum todas estas abordagens possuem entre ∼47/∼52 etapas, apesar de serem extremamente interessantes (review Aqui).
A síntese descrita por Leighton foi realizada em 27/31 etapas, uma redução considerável em relação as sínteses anteriormente descritas.
Muito desta economia deveu-se pela metodologia desenvolvida pelo grupo de Leighton que possibilitou a preparação do fragmento 8-13 em apenas 4 etapas e com um alto grau de "idealidade"


A síntese começa pela epoxidação assimétrica da olefina 3,após a abertura do epóxido com o ânion de lítio acetilênico o álcool correspondente é sililado com o reagente desenvolvido pelo grupo anteriormente. O álcool sililado é transformado no fragmento 8-13 em apenas duas etapas, após a sequência de: adição oxidativa do Rh na ligação Si-H, Hidrosilanação da tripa ligação, carbonilação, eliminação redutiva formando o correspondente aldeído, adição diastereoseletiva do grupo alil no aldeído formado e posterior oxidação de Tamao-Fleming formando o enol que dará origem a carbonila em C12

modelo de adição do grupo alil ao aldeído

Em apenas uma etapa 3 centros são formados e metade dos estereocentros da molécula fina já encontram-se costruídos, segundo o algorítimo do Phil Baran, 100% de idealidade!
Após uma sequência de proteção, redução, clivagen oxidativa, e crotilação o fragmento 6-13 é obtido.




Após mais algumas etapas que envolvem hidroformilação da olefina de 12, ativação do acetal por acetilação, adição do enolato (com auxiliar quiral, já disse... essa química é boa!!), remoção do auxiliar, e manipulação da parte oeste da molécula, a sulfona está pronta para o acoplamento por olefinação de Julia-Kociensky.



O aldeído parte do fragmento restante foi preparado a partir do propionaldeído após uma sequência de sililcrotilação, metatase, sililcrotilação, proteção, clivagem oxidativa.

Finalmente os dois fragmentos são acoplados por olefinação de Julia-Kociensky


Após desproteção o metil éster da Zincophorina foi obtido em 4,2% de rendimento global.
Outra conta interessante é o número de etapas por estereocentro do fragmento 1-13, "1,8 estereocentros por etapa".
Enfim, o que chama realmente atenção nessa rota é a preparação extremamente eficiente do fragmento 8-13.
Quem se interessar por essa química de Hidroformilação e sililformilação, tem um capítulo do Leighton no livro Modern Rhodium-Catalyzed Organic Reactions-Evans.
Outra dica interessante é a revisão do Ian Paterson no Chemical Review sobre desenvolvimento da síntese total  de macrocíclicos.