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terça-feira, 24 de agosto de 2010

(+ )-Fastigiatina

A despeito da importância biológica, alcaloides pentacíclicos com estrutura truncada são um grande desafio do ponto de vista sintético. Essas estruturas não são facilmente visualizadas no papel sendo os modelos de química de grande ajuda na concepção das desconexões destas.  Este JACS, publicado pelo grupo do Matthew D.Shair, traz uma abordagem biomimética, inspirada na biossíntese do alcaloide lycodine.
A desconexão principal da abordagem é entre C13 e C4 via uma reação de Mannich transanular. A flexibilidade da rota me chamou atenção, pois a partir do intermediário 5 seria possível vários caminhos alternativos para construção do esqueleto do intermediário avançado.
 Na etapa de ciclização ( de 14 para 16) temos um exemplo bastante ilustrativo da importância da utilização de grupo de proteção, onde o grupo nosil foi fundamental no processo de ciclização. 


 O esqueleto pentaciclico do alvo final foi obtido pelo aquecimentode 16 em trifluoroetatol, o processo de ciclização passa primeiramente or uma retro-aldol, seguida pela formação do íon imínium e posterior reação de Mnnich transanular. Os autores conjecturam que a facilidade do processo de ciclização, sugere que um intermediário tipo 4 pode estar envolvido no processo biossintético. Pode até ser... Mas acho que a disposição espacial dos grupos e a conformação amarrada não deixa muita opção para que aconteça outra coisa.
 E por fim descarboxilção e acetilação completa a síntese da (+)-Fastigiatina em 15 etapas e em 30% de rendimento global.

segunda-feira, 9 de agosto de 2010

SN2 em carbono terciário, quebrando paradigmas!

Aprendemos nas disciplinas de química orgânica que em carbono terciário alquílicos substituiçãoes nucleofílicas  são do tipo Sn1, ou seja passam por carbocátion! 
Mas esse paradigma foi quebrado recentemente. Saiu no JACS um trabalho ondo no sistema 1,4,7-trimetiloxatriquinano ocorre Sn2, em carbono terciário, comprovado por estudo cinético!


 Talvez seja a exceção que confirma à regra!

quinta-feira, 5 de agosto de 2010

Excelente exemplo da importância da síntese orgânica!

Extraído do Blog: Química de produtos naturais

"Mycobacterium tuberculosis é o agente patogênico causador da tuberculose pulmonar. Cerca de 1/3 de toda a população mundial está infectada com M. tuberculosis. A forma de tratamento é a administração de antibióticos durante 6 meses, de forma ininterrupta. A interrupção deste tratamento pode levar ao desenvolvimento de resistência por parte do M. tuberculosis, tornando a cura praticamente impossível. Existem poucos antibióticos para tratar tuberculose. Por isso, existe um grande interesse na descoberta de novas formas de tratamento desta doença.
Artigo publicado no Journal of the American Chemical Society no fim do ano passado apresentou o isolamento de um composto chamado de edaxadieno, um metabolito secundário produzido por Mycobacterium tuberculosis. Não cabe aqui a explicação de como os autores chegaram a esta descoberta (que está descrita no artigo de Mann et al., 2009). E sim mostrar um erro primário que os autores cometeram.
A estrutura apresentada para o edaxadieno é a ilustrada a seguir, com o deslocamento químico de RMN 13C assinalado para o carbono 13 (C-13). O deslocamento químico deste carbono é de δ 72,9. Valor alto para um carbono quaternário substituído por 4 carbonos. Mas, os autores indicaram no material suplementar do artigo que existe uma correlação à longa distância entre o grupo metilideno terminal (=CH2) e o carbono C-7. Evidentemente que tal correlação só se justifica se o grupo metilideno estiver “conectado” ao anel central da estrutura.

Porém, como justificar o deslocamento químico de δ 72,9 de C-13?
Quando se desenha a estrutura do edaxadieno com o programa ChemDraw e se utiliza a ferramenta de simulação de deslocamento químico de 13C para os carbonos da estrutura, obtém-se os valores que estão indicados na estrutura a seguir (à direita). Nota-se que o valor do deslocamento químico de 13C do carbono C-13 é bem diferente do atribuído pelos autores: δ 40,5. Nota-se, ainda, que as diferenças de deslocamento químico mais pronunciadas são aquelas atribuídas aos carbonos 7, 8, 9 e 13. A análise por espectrometria de massas de alta resolução do composto isolado de M. tuberculosis indicou a fórmula C20H32, compatível com a fórmula do edaxadieno. A estrutura do edaxadieno foi publicada como sendo de um esqueleto de carbono totalmente inédito.


 Meses depois, os mesmos autores publicaram artigo na revista Organic Letters, argumentando que a biossíntese do edaxadieno não parecia ser plausível. E que, além do mais, se fosse considerada a estrutura indicada a seguir para o produto natural isolado de M. tuberculosis, este composto poderia facilmente desidratar durante a análise por espectrometria de massas, levando à formação do íon [M-H2O]+, de fórmula C20H32. Os autores sintetizaram o composto indicado a seguir, conhecido como nosibercol (originalmente isolado de uma esponja marinha, Raspaillia sp. Ver Rudi et al., 2004). E verificaram que este era idêntico ao composto isolado de M. tuberculosis. Mais recentemente, os autores do artigo original de isolamento publicaram uma errata no Journal of the American Chemical Society (Mann et al., 2010).


 
Mais recentemente, Spangler et al. (2010) sinetizaram dois compostos modelo para testar a hipótese estrutural do edaxadieno. As estruturas estão indicadas a seguir. Como pode se verificar, os deslocamentos químicos dos carbonos correspondentes ao carbono 13 da estrutura do edaxadieno concordam MUITO BEM com o valor calculado para a suposta estrutura do edaxadieno (ver acima, a simulação com o programa ChemDraw).


Quais lições pode-se tirar desta história?
Analise seus dados experimentais com muito cuidado. Qualquer incompatibilidade com dados que seriam esperados (por modelagem, como, por exemplo, utilizando o programa ChemDraw) deve ser analisada com muito mais cuidado, antes de se tomar uma decisão definitiva, neste caso, de se propor uma estrutura química totalmente inédita. Em caso de dúvida, é melhor testar outras hipóteses.
Este é um bom exemplo para se utilizar em aula de análise estrutural avançada de compostos orgânicos. Ou para se demonstrar o valor da síntese orgânica para se comprovar propostas estruturais"

E viva a síntese orgânica!