Excelente exemplo da importância da síntese orgânica!

Extraído do Blog: Química de produtos naturais

"Mycobacterium tuberculosis é o agente patogênico causador da tuberculose pulmonar. Cerca de 1/3 de toda a população mundial está infectada com M. tuberculosis. A forma de tratamento é a administração de antibióticos durante 6 meses, de forma ininterrupta. A interrupção deste tratamento pode levar ao desenvolvimento de resistência por parte do M. tuberculosis, tornando a cura praticamente impossível. Existem poucos antibióticos para tratar tuberculose. Por isso, existe um grande interesse na descoberta de novas formas de tratamento desta doença.

Artigo publicado no Journal of the American Chemical Society no fim do ano passado apresentou o isolamento de um composto chamado de edaxadieno, um metabolito secundário produzido por Mycobacterium tuberculosis. Não cabe aqui a explicação de como os autores chegaram a esta descoberta (que está descrita no artigo de Mann et al., 2009). E sim mostrar um erro primário que os autores cometeram.

A estrutura apresentada para o edaxadieno é a ilustrada a seguir, com o deslocamento químico de RMN ¹³C assinalado para o carbono 13 (C-13). O deslocamento químico deste carbono é de δ 72,9. Valor alto para um carbono quaternário substituído por 4 carbonos. Mas, os autores indicaram no material suplementar do artigo que existe uma correlação à longa distância entre o grupo metilideno terminal (=CH₂) e o carbono C-7. Evidentemente que tal correlação só se justifica se o grupo metilideno estiver “conectado” ao anel central da estrutura.

Porém, como justificar o deslocamento químico de δ 72,9 de C-13?

Quando se desenha a estrutura do edaxadieno com o programa ChemDraw e se utiliza a ferramenta de simulação de deslocamento químico de ¹³C para os carbonos da estrutura, obtém-se os valores que estão indicados na estrutura a seguir (à direita). Nota-se que o valor do deslocamento químico de ¹³C do carbono C-13 é bem diferente do atribuído pelos autores: δ 40,5. Nota-se, ainda, que as diferenças de deslocamento químico mais pronunciadas são aquelas atribuídas aos carbonos 7, 8, 9 e 13. A análise por espectrometria de massas de alta resolução do composto isolado de M. tuberculosis indicou a fórmula C₂₀H₃₂, compatível com a fórmula do edaxadieno. A estrutura do edaxadieno foi publicada como sendo de um esqueleto de carbono totalmente inédito.

 Meses depois, os mesmos autores publicaram artigo na revista Organic Letters, argumentando que a biossíntese do edaxadieno não parecia ser plausível. E que, além do mais, se fosse considerada a estrutura indicada a seguir para o produto natural isolado de M. tuberculosis, este composto poderia facilmente desidratar durante a análise por espectrometria de massas, levando à formação do íon [M-H₂O]⁺, de fórmula C₂₀H₃₂. Os autores sintetizaram o composto indicado a seguir, conhecido como nosibercol (originalmente isolado de uma esponja marinha, Raspaillia sp. Ver Rudi et al., 2004). E verificaram que este era idêntico ao composto isolado de M. tuberculosis. Mais recentemente, os autores do artigo original de isolamento publicaram uma errata no Journal of the American Chemical Society (Mann et al., 2010).

 

Mais recentemente, Spangler et al. (2010) sinetizaram dois compostos modelo para testar a hipótese estrutural do edaxadieno. As estruturas estão indicadas a seguir. Como pode se verificar, os deslocamentos químicos dos carbonos correspondentes ao carbono 13 da estrutura do edaxadieno concordam MUITO BEM com o valor calculado para a suposta estrutura do edaxadieno (ver acima, a simulação com o programa ChemDraw).

Quais lições pode-se tirar desta história?

Analise seus dados experimentais com muito cuidado. Qualquer incompatibilidade com dados que seriam esperados (por modelagem, como, por exemplo, utilizando o programa ChemDraw) deve ser analisada com muito mais cuidado, antes de se tomar uma decisão definitiva, neste caso, de se propor uma estrutura química totalmente inédita. Em caso de dúvida, é melhor testar outras hipóteses.

Este é um bom exemplo para se utilizar em aula de análise estrutural avançada de compostos orgânicos. Ou para se demonstrar o valor da síntese orgânica para se comprovar propostas estruturais"

E viva a síntese orgânica!