Amos Smith III em dose dupla no OL, belo exemplo de FOS e DTS

Esta semana Amos Smith III atacou em dose dupla no OL. Primeiro com um trabalho sobre aranjo conformacional da (+)-Spongistatin 1, e baseado neste e em outos dados adquiridos a respeito da atividade biológica de outros análogos, foram propostos dois novos análogos.

 











Para produção destes, foram utilizados fragmentos da rota descrita por Amos Smith III em um OL de 2008 em uma rota de aumento de escala onde foi produzido 1,009 g da ditacuja. Este trabalho, por sinal, merece ser lido com atenção, para quem gosta de síntese vai ter referência para ler por quase um mês (que é o meu caso).Dos dois análogos propostos, um deles teve atividade comparada ao PN, na faixa de nanomolar. Enquanto o outro demonstrou que os espirocetais são fundamentais na atividade.

 Para ques gostou do post sobre DTS e FOS este trabalho é um prato cheio!

Function-Oriented Synthesis (FOS)

 Seria muito bom se conseguíssemos criar moléculas com atividades farmacológicas importantes, utilizando apenas reações simples e em pouquíssimas etapas. No entanto para o tratamento de certas patologias os anos vem mostrando que as abordagens tradicionais da química medicinal precisam ser revistas. Um exemplo bastante ilustrativo, foi a explosão na década de 90 da química combinatória e a produção de bibliotecas gigantescas de moléculas. mas esta abordagem não gerou leads importantes por exemplo para o tratamento do câncer e de doenças auto-imunes. Nesta abordagem muitas vezes parte-se de núcleos de fácil acesso e de rápida derivatização. O reflexo deste fracasso é a importância que cada vez mais tem se dado a arcabouços de produtos naturais (PN). Em um artigo do Danishefsky no JOC ele coloca um ponto importante a esse respeito. Os organismos produzem metabólitos para interagirem com biomacromoléculas, por tanto a chance de encontrar atividade em PN é muito alta, o que pode ser constatado todo mês olhando rapidamente as principais revistas de química, onde sempre novas substâncias são isoladas e testadas para as mais diversas atividades.

É neste ponto que surge o conceito de Function Orieted Synthesis (FOS). Este conceito é apresentado de uma maneira bastante ilustrativa em um artigo do PAUL A. WENDER publicado em um Acc. Chem. Res. de 2007. 

Apesar de vários PNs possuírem atividades extraordinárias seu uso e mesmo seu estudo torna-se proibitivo devido dificuldade de acesso a quantidades adequadas, quer seja por isolamento ou por síntese. É óbvio que com uma rora de 70 etapas torna bastante difícil o acesso a determinada substância, mesmo que ela seja "mágica". Nesse ponto o conceito de FOS prevê o desenvolvimento de análogos mais simples baseados nos grupos farmacofóricos presentes no PN, em economia de etapas e consequentemente estratégias inovadoras para tal.

PAUL A. WENDER chama a atenção de como nossa capacidade de sintetizar PN cresceu, mas esse crescimento não vai de encontro com a capacidade de suprir a demanda por esses produtos, onde surge o desafio para criatividade dos sintéticos em elaborar abordagens mais eficientes.

Destaco o caso da Briostatina, uma molécula extremamente complexa com atividade anti-tumoral excelente, contudo sua síntese possui mais de 70 etapas e sua obtenção de fontes naturais é extremamente limitada (0,00014%). A partir da rota de síntese foi possível desenvolver eficientemente mais de 40 análogos que preservaram a atividade. O desenvolvimento de uma rota convergente foi fundamental para o sucesso do planejamento. Foi desenvolvido uma metodologia de macrotranscetalização com desproteção global e fechamento seletivo do anel B.

Esta abordagem vai de encontro com o conceito de diverted total synthesis (DTS), apresentado no artigo do Danishefsky.

É verdade que os análogos ainda são relativamente complexos, mas apresentam rotas factíveis, e são indispensáveis para o entendimento da atividade do PN original e abrem caminho para a tentativa de desenvolvimento de moléculas ainda mais simples .

Outros exemplos também são apresentados, como o caso do Laulimalide, onde um dos problemas a ser contornado é a labilidade da molécula  que transforma-se muito facilmente no isolaulimalide.

Este trabalho mostra a INQUESTIONÁVEL importância da síntese total de PN para o desenvolvimento humano. (Mas será que alguém ainda tem dúvida?!!)

Outras considerações sobre clivagen oxidativa.

Recentemente postei um trabalho de metodologia do Nicolau, a respeito de clivagem oxidativa de olefinas. Meu amigo Leandro me mandou um email com algumas considerações a respeito (infelizmente ele não postou nos comentários). Ele me chamou atenção para o desafio imposto na reação de clivagem oxidativa no que diz respeito a sua utilização industrial, e nesse sentido realmente a metodologia do Nicolau é só mais uma... Ele apontou para o desafio de desenvolver metodologias com maior economia de massa e que utilizem ar atmosférico momo oxidante. É para isso que servem essas discussões, para fazer refletir, aprender e compartilhar experiências. Acredito que sua experiência na industria tenha contribuído para esses tipos de questionamento.

Confesso que a ultima coisa que penso quando discuto síntese é aplicação industrial, sempre estou focado na síntese total de bancada, e acredito que isso pode ser uma falha na minha formação como sintético.

Pensando a esse respeito encontrei um artigo no ASAP do JOC que trata deste tema, onde é desenvolvido uma metodologia utilizando paládio, O2, e APTS para clivagem da olefina e utilizando base no lugar do ácido é fornecido o produto de diidroxilação. Neste trabalho os autores chamam atenção para o desafio desta transformação em escala industrial. Apesar dos autores considerarem a metodologia "environmentally benign", o protocolo standart descrito utiliza 8 ATM de O2, aquecimento a 100°C por 24 horas! Não tenho muita experiência em grande escala mas acredito que o gasto de energia seria bem grande utilizando essa condições, contudo sinceramente não sei mensurar se esse gasto a mais seria compensado pelo ganho de balanço de massa em relação as metodologias convencionais. Um outro ponto que me chamou atenção foi quanto as tabelas apresentadas, as olefinas utilizadas são relativamente simples e praticamente sem grupos funcionais, o que deixa a pergunta: E em estágios mais avançados da rota, com moléculas mais complexas, será que funcionará? Mas esta observação não tira a qualidade do trabalho, pois os próprios autores chamam atenção para os desafios ainda existentes para a metodologia.

Devemos sempre lembrar que a natureza é mais esperta do que nós!!

Recentemente saiu um OL do grupo do pesquisador Craig W. Lindsley que achei bastante interessante, apesar  do insucesso da etapa chave. Não sei se posso falar em abordagem biomimética para uma etapa biossintética que é apenas proposta, caso alguem saiba, por favor me avise!

Mas com base em uma proposição biossintética foi tentado a síntese dos produtos naturais Marineosins A e B. A etapa chave era uma reação de hetero Diels-Alder com demanda inversa.

O intermediário chave foi planejado através da junção do aldeído (3) com o pirrol (4).

O aldeído 3 foi sintetizado sem maiores "traumas" em duas etapas (Vilsmeier Haack, e acoplamento de Suzuki). 

 

Já o fragmento 10 teve história para contar. Foram propostas duas desconexões, a e b. A a não funcionou, enquanto a b fornece uum produto de adição/ciclização não desejado.

 

 

O problema foi solucionado utilizando um protocolo descrito por Muchowski

Com a olefina 27 em mãos bastaria uma simples metatasis... Contudo os autores acabaram descrevendo o primeiro caso de adição de Michael catalisada pelo catalisador de Grubbs! O que foi resolvido utilizando 30mol% deste catalisador!!! (acreditem 30 mol% $$$$$$$$)

 

Finalmente com o fragmento 4 pronto o acoplamento entre com 3 foi realizado sem maiores problemas (pelo menos é o que foi contado!)

A finalmente com 5 pronto a reação de Diels-Alder poderia ser testada. Após meses de tentativas nenhum produto foi obtido, apesar de comentarem que um possível produto fora detectado por LCMS!!

Aí entra uma parte de modelagem, com o bla, bla, bla a respeito da geometria requerida para a reação, e parece que pelos cálculos a aproximação é bastante desfavorável!

 

Contudo este resultado não exclui a elegante proposta de biossíntese destas moléculas, para minha felicidade na última linha os autores afirmam que com um aparato enzimático tal transformação pode acontecer, ou seja a natureza é muito mais esperta que nós!

THF seco as vezes aborrece!

Em qualquer laboratório de síntese de vez em quando ocorre problema na secagem do THF. Lembro de quando trabalhava no Rio passamos quase dois meses com esse problema. é verdade que quando compramos um THF de melhor qualidade o problema foi resolvido. Mas nem sempre dispomos de bons solventes e imprevistos acontecem. No meu caso meu THF acabou e nossos fornecedores ainda não tinham entregue nosso novo estoque. O que fazer? Ficar parado? Nunca!
 Como quem tem amigo não morre na praia, arranjei um THF ultra vencido (2003) e aí o dilema: Tem peróxido? Vai virar? Então coloquei em pratica o procedimento descrito, pelo meu querido ex professor Alessandro Simas (NPPN-UFRJ), descrito na química nova. E para minha surpresa esse THF bem passado e com a cara bem feia, virou que foi uma beleza.
Resumindo, Vale a pena conferir caso tenham o mesmo problema.

Hidrazonas milagrosas... Servem até para formar ligações C-C

Quem disse que hidrazonas servem apenas para dar para os ratos? Saiu na Nature Chemistry uma metodologia bem interessante de acoplamento cruzado entre ácidos borônicos e tozilhidrazonas, na ausência de metal, o que é, acredito eu ter sido o motivo de ter saido na Nature. O trabalho é de um grupo espanhol cujo chefe ja esteve aqui a alguns BMOs passados.
O mecanismo proposto passa pela formação de carbeno, gerado pela degradação da tosilhidrazona em meio básico. Pelo tamanho das tabelas a metodologia paresse funcionar de verdade! Testem e depois me digam.

Para quem diz que o Nicolau não faz metodologia

No ultimo BMOs pude constatar que fãs de síntese são iguais a quaisquer outros tipos de fãs... Todos temos nossos ídolos e justificativas para tal. Uns acham o Corey um “deus” pois possui um Nobel, outros adoram o trabalho do Nicolau, enquanto alguns entortam a cara pois: “... o Nicolau não desenvolve metodologias...”. Muitos gostam do Furstner e utros tantos estão na moda do Baran... e é impossível chegar num consenso, é claro, fã é fã!

Mas para quem diz que o Nicolau não desenvolve metodologia esse mês saiu um OL bastante interessante. Clivagem oxidativa de olefinas e diois é um tipo de desconexão amplamente utilizada em síntese, neste trabalho foi desenvolvido um sistema bastante brando e prático utilizando iodobenzeno diacetato (PhI(OAc)₂). Bom, semana que vem testarei, e caso funcione (ou não) postarei aqui o resultado!

Mais um trabalho interessante do Richmond Sarpong

Tenho acompanhado bastante o trabalho deste jovem pesquisador (Richmond Sarpong), ele possui abordagens que considero bastante interessantes. Neste OL que saiu esta semana é descrito a síntese dos diterpenos (+/-)-Icetexoneand e(+/-)-epi-Icetexone, através da etapa chave ciloizomerização catalisada por Ga(III) do alcino intermediário chave.Oprimeiro fragmento é feito a partir do 3-bromo-1-propanol que em 9 etapas, com destaque para etapa de homologação utilizando o reagente de Ohira Bestmann

Ooutro fragmento, a parte aromática é obtido a partir do álcool 18,que por sua vez da um trabalhinho sintetizar (ref), em 6 etapas.


Os dois fragmentos são acoplados atraves de uma condensação de claisen. Por que será que um simples aldol não resolveu?!! fica a dúvida!


A etapa de ciclização foi otimizada utilizando-se 0,25 eqv de GaCl3, com rendimento de 90%

Apos a transformação da nitrila na amida, a etapa de epoxidação do sistema conjugado levou a ciclização das lactonas desejadas. Apesar de os fragmentos serem relativmente simples totalizou um total de 15 etapas, para prepara-los sem contar com as 6 etapas de preparação doálcool de partida 18.

Saudades das reuniões de síntese...

Estudar síntese orgânica não é tarefa fácil, além de exigir bom domínio de química orgânica é necessário um esforço enorme para tentar se manter atualizado. Mas esta é uma guerra praticamente perdida... A quantidade de informação cresce de maneira avassaladora comparado com nossa capacidade de absorvê-la. Por mais que nos esfossemos para adquirir um nível de conhecimento adequado quanto a reações, mecanismos, desconexões, etc, sempre estaremos para trás... é impossível uma pessoa conseguir estudar todos os tópicos necessários. Além disso todos sempre estamos ocupados com nossas teses, projetos, aulas, etc, que quase sempre não conseguimos ler tudo que catamos na rede, quase sempre quem costuma acompanhar a literatura acaba baixando muito mais artigos do que sua capacidade (tempo!) de processamento.
Uma maneira genial de minimizar esse problema é formar grupos de discussão em síntese, o conhecimento pode ser compartilhado de forma rápida e dinâmica, ou seja, se você não leu e eu li eu te “ensino” e se você leu e eu não, você me “ensina”.
Quando fazia mestrado no NPPN-UFRJ, participava de um grupo que era catalizado por minha querida amiga professora, Lúcia e meu grande amigo Leandro Sotter. Esta foi a época em que mais aprendi, pois assistindo as apresentações de meus amigos minha velocidade de absorção dos assuntos era muito maior. E o compromisso de apresentar um trabalho fazia com que aquele artigo que estava no desktop do computador a semanas finalmente fosse lido!
Esta história toda é para justificar esse blog. Hoje fazendo doutorado no IQSC-USP, não possuo a felicidade de estar ao lado de amigos entusiastas da síntese orgânica como eram alguns dos meus amigos cariocas, que se dispunham a discutir as vezes quase 3 horas um determinado tema ou artigo depois de um dia intenso de trabalho.
Então para esvaziar meu desktop que anda bem cheio de “coisas que vou ler” decidi escrever esse blog para tentar, nem que seja bem de longe, substituir as saudosas reuniões de quinta-feira a noite no subsolo do NPPN.
Este blog não tem a pretensão de ser uma cópia do excelente blog totallysynthetic.com, e de outros excelentes blogs de química espalhados pela rede, contudo acho que sera o primeiro dedicado ao tema escrito em língua portuguesa, que segundo meu amigo Danilo não sabe muito bem pra que que serve!!!